Chimie et Biochimie de Molécules Bioactives | CBMB

Catherine GROSDEMANGE-BILLIARD
Professeur à l'Unistra

Année de création de l'équipe - 2014

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Institut Le Bel, 5^ème étage Nord

Paola SAGER
courriel :  paola.sager[at]unistra.fr
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Synthèses de nouveaux antimicrobiens

La résistance multi-médicamenteuse est un problème de santé publique à l"échelle planétaire. En effet, beaucoup d'infections microbiennes telles que la tuberculose, le paludisme ou encore les maladies nosocomiales, sont devenues très résistantes aux antibiotiques. Il est donc urgent de trouver de nouvelles cibles pour de nouveaux antimicrobiens. Les enzymes impliquées dans la biosynthèse des isoprénoïdes représentent quelques unes de ces cibles. La voie du méthylérythritol 4-phosphate ou MEP est la voie de biosynthèse des isoprénoïdes présente chez de nombreuses bactéries pathogènes, comme par exemple Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, et chez des agents pathogènes opportunistes, comme par exemple les entérobactéries, Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. mais également dans les différentes espèces de Plasmodium, parasite responsable du paludisme. Comme la voie du MEP est absente chez l'homme, toutes les enzymes de cette voie représentent une cible de choix pour la conception et le développement de nouveaux antimicrobiens.

• Synthèse d'inhibiteurs potentiels de type "bisubstrat", des molécules ciblant à la fois les sites de reconnaissance du substrat et du cofacteur de l'enzyme ;
• Synthèse d'inhibiteurs potentiels de type "biligand" : inhibition irréversible d'une enzyme par formation d'une liaison covalente via une réaction click in situ entre des biligands biorthogonaux appropriés et complémentaires ;
• Approche prodrogue pour augmenter la biodisponibilité des inhibiteurs ;
• Approche "mutual" prodrogue : association au niveau d'une seule molécule de deux inhibiteurs dont la libération au niveau de la cible conduira à un surcroît d'inhibition ;
• Etude du trafic transmembranaire chez les bactéries à l'aide d'inhibiteurs ;
• Tests des inhibiteurs in vitro sur enzyme ;
• Tests in vivo sur bactéries.

Zinglé, C.; Tritsch, D.; Grosdemange-Billiard, C.; Rohmer, M.
Catechol-rhodanine derivatives : Specific and promiscuous inhibitors of Escherichia coli deoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR)
Bioorg. Med. Chem, 2014, 22, 3713-3719

Nguyen-Trung, A.T.; Tristsch D.; Grosdemange-Billiard, C.; Rohmer, M.
Synthesis of tetrazole analogues of phosphonohydroxamic acids : an attempt to improve the inhibitory activity against the DXR
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1643-1647

Zinglé, C.; Kuntz, L.; Tritsch, D.; Grosdemange-Billiard, C.; Rohmer, M.
Modifications around the hydroxamic acid chelating group of fosmidomycin, an inhibitor of the metalloenzyme 1-deoxyxylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR)
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 6563-6567

Ponaire, S.; Zinglé, C.; Tritsch D.; Grosdemange-Billiard, C., Rohmer, M.
Growth inhibition of Mycobacterium smegmatis by prodrugs of deoxyxylulose phosphate reducto-isomerase inhibitors, promising anti-mycobacterial agents
Eur. J. Med. Chem., 2012, 51, 277-285